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林英忠

广医院

现任广医院院长、院党委副书记，主任医师...

　　冠心病具有高致死、致残率，其发病机制主要包括脂质代谢紊乱及和免疫反应介导的冠状动脉管壁慢性炎症反应，其中细胞因子及其受体所调控的炎症细胞趋化、免疫应答及炎症反应在冠心病的发生发展中扮演着重要的角色。随着对炎症及抗炎途径研究的深入，脂质代谢紊乱及炎症反应在冠心病的发病机制中存在密切的联系，炎症通路相关细胞因子的基因多态性为未来干预脂质代谢相关炎症反应提供了新的治疗靶点。本文对最近发现的冠心病脂质相关炎症反应机制及未来的临床治疗策略做一综述。

　　冠心病是冠状动脉发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的疾病，其基本病例特征为冠状动脉管壁的慢性炎症病变。血管内皮在多种危险因素作用下出现功能障碍及结构异常，导致血管弹性层及蛋白多糖暴露，循环LDL－c与ApoB结合并在内皮下蓄积并被氧化，促使内皮细胞表达粘附分子和趋化细胞因子，而后通过细胞因子通过NF－κB通路、c－Jun氨基端激酶/活化子1通路、Janus激酶/信号转导活化子和转导子通路、Sma和Mad同源物通路和Toll样受体/髓性分化因子88通路介导白细胞渗出、泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞增殖以及大量结缔组织形成，推动冠状动脉粥样硬化进程（见图1）。

　　中性粒细胞（neutrophil）属小吞噬细胞，具有趋化，吞噬等功能，其作用机制与单核巨噬细胞相似，在炎症部位中性粒细胞的寿命受生长因子和细胞因子的调控。中性粒细胞通过P选择素（P－selectin）和E选择素(E－selectin)的参与来捕获，缺乏P/E选择素的LDLR受体缺乏（LDLR－/－P/E/－/－）的小鼠体内可以有效的减少脂质条纹的大小。被捕获后中性粒细胞继续向内皮滚动，在内皮处激活整合素（integrin）来对细胞进行捕获。此外，在动脉粥样硬化早期内皮功能的紊乱具有上调细胞间粘附分子－1（intercellularadhesionmolecule－1）的特性，从而介导中性粒细胞的粘附。而脂质水平的升高不仅能激活内皮还能激活一级中性粒细胞，中性粒细胞能进一步加剧内皮功能的紊乱（见图2）。 　　单核/巨噬细胞在动脉粥样硬化病变区的募集是有很多具有趋化活性介质如趋化因子，活化补体成分等调控的复杂过程。在研究高脂喂养的中性粒细胞缺乏症小鼠时发现了主动脉上单核细胞和巨噬细胞的明显减少，提示了中性粒细胞对病变区单核细胞的聚集有促进作用。中性粒细胞在动脉粥样硬化病变部位积聚并诱导单核细胞粘附后，在动脉粥样硬化发展过程中对激活巨噬细胞和促进泡沫细胞的形成，促进斑块的破裂也起到了重要作用。Khallou－Laschet等发现在敲除apoE（载脂蛋白E－/－）的小鼠模型中巨噬细胞的表型和动脉粥样硬化的发展有重要联系，在动脉粥样硬化后期巨噬细胞主要以M1表型出现。在研究中性粒细胞去颗粒作用和巨噬细胞成熟的关系数据表明中性粒细胞分泌产物能促使巨噬细胞向M1表型转变。

　　众多炎性因子组成一个抗炎与促炎的调节网络在CHD发生发展过程中发挥作用，大规模全基因组关联研究（见表1）证实相关信号通路关键细胞因子基因多态性与冠心病发生发展密切相关，其中与冠心病患者发生心肌梗死具有最明确的遗传效应的是位于染色体9p21.3上CDKN2A、CDKN2B、MTAP编码基因调控区的rs和rs基因位点。rs和rsT等位基因也被证实与冠心病患者发生心肌梗死密切相关，其可能的机制与阻断STAT1的结合位点、干扰IFN－γ介导的IL－1表达、下调CXCL12表达水平导致动脉粥样斑块不稳定有关。

　　脂质代谢紊乱、慢性炎症及其相互作用在冠心病发生发展中的地位得到越来越广泛的认可，近年来在全基因组层面上开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究提供了为数众多的冠心病易感等位基因，为全面系统了解冠心病的发病机制提供了更多的线索，有望在未来根据遗传风险模型及新型生物标志物对冠心病患者进行风险分层，筛选并干预高危冠心病患者。目前开展的一系列大规模全基因组关联研究多从基因、疾病相关性方面进行研究，但尚未能完全阐明基因、环境及其相互作用在冠心病发生发展中的具体机制，且目前尚未有高质量的临床研究证实心血管疾病遗传风险评分对冠心病患病风险的预测能力优于传统的危险因素，但对心血管疾病相关基因位点的发现仍为动脉粥样硬化的具体机制带来新的认识，并开辟了心血管药物研究的新方向。

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