KevinK.W.Olesen,MortenMadsen,GroEgholm,TroelsThim,LisetteO.Jensen,BentRaungaard,HansE.B?tker,HenrikT.S?rensen,MichaelMaeng
本刊负责人：纪医院
审校：医院
翻译：林硕医院
摘要
目的：糖尿病患者心肌梗死风险较非糖尿病人群增加。因此，患糖尿病和具有缺血性心脏病的危险因素的患者推荐给予预防治疗。本研究目的是评估进行冠脉造影术后被确诊或排除冠心病的的患者（伴或不伴糖尿病）的不良心血管事件的发生风险。
研究设计与方法：本研究是基于在丹麦西部心脏登记处注册人群的队列研究，纳入于年1月1日至年12月31日进行了冠脉造影术的患者，以有无阻塞性冠心病和糖尿病进行分层。终点包括死亡，心血管死亡和心肌梗死。未调整和调整后的风险比计算以未患糖尿病和冠心病人群作为参照组进行计算。
结果：我们一共纳入93,名患者，其中12,名（13.4%）在行冠脉造影术时患有糖尿病。中位随访时间为4.1年。无阻塞性冠心病、伴或不伴糖尿病的患者有相同的死亡（RR1.03[95%置信区间0.92－1.15]）、心血管死亡（RR1.21[95%置信区间0.90－1.64]）和心肌梗死（0.88[0.65－1.17]）发生风险（调整相关因素后）。糖尿病不伴冠心病患者使用他汀类药物（75.3%VS46.0%）和阿司匹林（65.7%VS52.7%）的比例要高于无糖尿病和冠心病的患者。
结论：在真实世界进行冠状动脉造影未患发生明显冠心病的人群中，使用更高比例的他汀类和阿司匹林治疗的糖尿病患者发生心血管事件的风险与非糖尿病人群相同。
糖尿病患者是冠心病（coronaryarterydisease,CAD）的高危人群[1]。在最初的报道中，其发生心肌梗死的风险与有心肌梗死病史的非不伴糖尿病的患者相同[2]。然而，一系列的研究提示，尽管糖尿病与心肌梗死的风险增加相关，但其糖尿病对未来CAD发生风险的影响被高估了[3－10]。对糖尿病患者进行正确风险评估具有重要的临床和经济意义[1]。目前的指南推荐对在合并一个及以上的缺血性心脏病危险因素（包括高龄老年、性别、早发心血管疾病家族史、高血压、高胆固醇血症）的糖尿病患者进行预防性治疗（他汀类、阿司匹林和降压治疗）以减少心肌梗死的风险[11－12]。我们是否能进一步区分发生不良心血管事件的高危和低危糖尿病患者？为进一步了理解糖尿病患者心血管疾病风险的评估，我们调检查了曾在丹麦西部心脏登记处注册的研究中行冠脉造影检查（coronaryangiography,CAG）的患者（包括有无阻塞性冠心病CAD、伴或不伴糖尿病者）的长期临床结局。
研究设计和方法
数据库：丹麦西部心脏登记处（研究包括的数据）涵盖了年以来在丹麦西部完成的所有心脏手术的信息，共覆盖了万人。其一共收集了超过12万例的冠脉造影术的数据，包括是否为糖尿病患者，有无冠心病CAD及和其严重程度等信息[13]。
所有以在丹麦西医院均参与登记，登记%基于网络，包括患者特征、手术适应证和优先级、以及冠脉造影发现[13]。患者在丹麦西部登记研究中以唯一的10位识别码（由丹麦国家登记系统于出生或移民后分配）进行注册。在丹麦，所有地区性和国家性登记研究使用该识别号，包括国家患者登记系统（记录所有住院患者和门诊病人诊断），丹麦死亡登记系统（记录所有丹麦居民的死因），以及丹麦国家报销处方系统（包括丹麦药房所有报销的处方数据）[14－16]。
患者纳入标准：本研究纳入年1月1日至年12月31日所有在丹麦西部注册研究心脏登记处登记中完成1次CAG的患者（图1）。如患者在研究期间进行了多次CAG检查，以第1次CAG检查作为研究起点。根据有无糖尿病及阻塞性CAD将患者进行分类。在丹麦，根据国际指南的标准，糖尿病的诊断基于空腹血糖和糖化血红蛋白的测量，根据国际性指南的标准。但这些数据值并未登记于丹麦西部心脏登记处在该研究中，糖尿病的诊断是依据在干预时的治疗策略来确认的。糖尿病的定义依据患者行CAG时在数据库中登记的相关信息，糖尿病被界定为包括接受胰岛素治疗（有或无伴口服降糖药治疗）、口服降糖药治疗或非药物性糖尿病饮食治疗。阻塞性CAD的定义为超过50%以上的心外膜下冠状动脉狭窄（造影显示），无冠心病定义为冠脉无狭窄或单一血管狭窄50%。排除无冠脉结果或糖尿病状态信息的患者人,及超过一支血管弥漫性动脉硬化或多支血管狭窄50%者人，另外排除无有效的身份识别码或术前移民的一小部分患者（99人）。所有患者年龄均在18岁以上。
合并症：在行CAG时每个患者均进行Charlson合并症指数评分[17]。在入组前对病人进行5年内病史回顾，并根据合并症通过丹麦国家患者登记系统使用基于ICD－10编码在丹麦国家患者登记系统中进行合并症的确认。若的患者入组前5年病史的回顾。一个糖尿病患者Charlson合并症指数评分为0说明该诊断未在丹麦国家患者登记系统进行登记，这主要是因为他们的全科医生治疗对一些糖尿病患者进行了治疗医院系统。这个局限性只是对于糖尿病诊断，因为Charlson合并症指数评分系统中所包含的其他诊断均需要住院或门诊治疗，而只有这样他们就会才能在丹麦国家患者登记系统中进行注册了。
药物：他汀类药物治疗记录（治疗药物分类码：C10AA01–05,C10AA07)，阿司匹林(ATC码B01AC0,6N02BA01)，ACEI/ARB(ATC码C09AA01–06,C09AA10,C09CA01,C09CA03–04,C09CA06–08)，及β受体阻断剂(ATCcodesC07AA–AB)从丹麦国家报销处方系统获得[16]。因为年以前的信息的数据库没有覆盖，我们只能获取至年间的处方报销数据处方报销数据仅在－年可获得。若治疗定义为在首次CAG前6个月至CAG后1个月进行了1次或多次取药，就可定义为进行了治疗。
心肌梗死：心肌梗死诊断在急诊入院的过程中通过丹麦国家患者登记系统依据ICD－10编码（心肌梗死为DI－21）确认并将其分为入院主要（A）或次要诊断（B）。因为急性冠脉医院间转诊，利用登记系统来诊断心肌梗死在CAG后30天内效果欠佳。超过30天后，对心肌梗死诊断的敏感性和特异性分别是94%和98%[18]。因此，对心肌梗死，我们在CAG检查30天后再开始随访。
心血管死亡：心血管死亡定义为因缺血性心脏病导致的死亡（ICD－10编码I－20－25）；心脏性猝死（I－46）；室性心律失常导致死亡（I－47.2）；心力衰竭死亡（I－50）；及不明原因猝死（R－96），以上基于丹麦死因登记系统上的死亡证明数据。因死亡证明在年12月31号后才完成的死亡证明才完成，在我们关闭数据录入时无法再评估，心血管死亡仅能追溯于年1月1日至年12月31日之间。
全因死亡率：丹麦国家登记系统提供患者生存状态信息关键信息（死亡，存活活着或移民）。
统计分析：在患者完成CAG检查后出院的日期开始随访（心肌梗死患者则在CAG检查30日后），直至死亡、或移民，或首次干预7年后，以先到者为准随访7年。我们获取了所有心肌梗死、心血管死亡和全因死亡率的数据。在随访过程中，分各个亚组根据累积全因死亡率、心血管死亡率和心肌梗死发生率来构建累积发病率曲线。由于随访时间不一，我们选择评估估计风险比。在每一组中，事件数和合并风险人年用于计算、评估每一结局的发病率。风险比利用修整的泊松回归曲线调整了年龄、性别、高血压、Charlson合并症指数评分、吸烟状态和手术优先级（手术的紧迫性）（模型1），进一步还进一步调整了BMI（模型2）[19]。最后，我们还额外进一步调整了他汀类药物、阿司匹林、B受体阻断剂和ACEI/ARB的应用以及在无冠心病患者在CAG1月后开始登记的无冠心病患者的治疗数据后1月的治疗因素。卡方检验用于显著性检验。P0.05为差异有统计学意义。在移民的患者中，患者的数据被删除。我们使用SAS9.2软件（SASInstitute,Cary,NC）进行所有分析。
敏感性分析：在敏感性分析中，仅纳入在丹麦西部心脏登记研究或丹麦国家患者登记系统上记录的无心肌梗死病史、PCI或冠脉搭桥术的患者。统计分析同上述。
伦理批准：本研究遵守赫尔辛斯基声明，经丹麦数据保护代理处批准（记录号－41－；哥本哈根，丹麦）。
结果
CAG术后随访93例。其中，12例（13.4%）在检查时患有糖尿病。在所有患者中，有位（9.5%）患者患有糖尿病和阻塞性CAD，位（3.9%）患有糖尿病，但无阻塞性CAD，（52.6%）无糖尿病，但患有阻塞性CAD，（34%）既没有糖尿病也没有阻塞性CAD（图1）。中位随访时间为4.1年。
基线特征：表1概述了患者的基线特征。阻塞性冠心病的患者以男性和老年人较多，有心肌梗死/PCI病史，并且与无阻塞性CAD的患者相比，无论是否患有糖尿病，其病情都有更高的具紧迫性（如急性/亚急性期和择期）。阻塞性CAD患者更经常与急性冠状动脉综合征相关而作为入院指征，而无明显冠心病患者常因稳定型心绞痛，不明原因的心绞痛、心脏瓣膜病、心肌病接受CAG检查。无论存在或无阻塞性CAD与否，糖尿病患者较多接受高血压的治疗，有较高的Charlson合并症指数得分，较无糖尿病的患者超重和肥胖的比例更高。相比无糖尿病和CAD冠心病人群，无CAD冠心病的糖尿病患者更多接受他汀类药物，阿司匹林，β-受体阻滞剂及ACE抑制剂的治疗。有阻塞性CAD的糖尿病患者的治疗策略是相似的。口服降糖治疗是最常见的糖尿病治疗方案。
临床终点：在随访期间，14,名患者死亡，4,人死于心源性死亡，4,人发生心肌梗死。表2显示按糖尿病和CAD冠心病分层的不良事件总数。无糖尿病和冠心病患者的全因死亡（14.72%[95%CI14.2-15.3]）、心源性死亡（2.20%[95%CI1.9－2.5]和心肌梗死2.56%[95%CI2.3-2.8）累积发生风险最低，其次是无CAD的糖尿病患者、无糖尿病的CAD患者及糖尿病合并CAD冠心病患者（表2）。与无糖尿病及或阻塞性CAD患者相比，糖尿病不伴阻塞性CAD患者有相似的7年全因死亡（RR1.03[95%CI0.92-1.15]；P=0.61）、心脏死亡（RR1.21[95%CI0.90-1.64]；P=0.21）和心肌梗死（RR0.88，95%CI：0.65-1.17；P=0.37）发生风险（调整后，见表2），进一步调整BMI后没有显著影响（表2）。与此相反，有阻塞性CAD的患者，不管是否存在糖尿病，其全因死亡、心血管死亡及心梗的风险均更高，尽管在此基础上合并糖尿病的患者风险最高。全因死亡、心血管死亡及心肌梗死的累积7年发生率曲线如图2所示。
与无糖尿病及冠心病的患者相比，有糖尿病无冠心病的患者7年全因死亡（RR1.03[95%CI0.92－1.15]，P＝0.61）、心源性死亡（RR1.21[95%CI0.90－1.64],p=0.21）、心肌梗死（RR0.88[95%CI0.65－1.17]，P＝0.37）累积发病风险相同（如图2所示）。
与他汀类药物治疗，而额外进一步调整了他汀类、阿司匹林、β-受体阻滞剂，ACE抑制剂或ARB的治疗后，无冠心病CAD、伴或不伴糖尿病的患者心肌梗死（RR0.86[95%CI0.59-1.24]，P=0.41）和心源性死亡（RR1.08（95%CI0.72-1.60），P=0.71）发生风险相似，只观察到轻微的死亡风险的增高患糖尿病导致轻微的死亡风险增加（RR1.16（95%CI：1.01-1.33），P=0.）。然而，对没有缺血性心脏病（心肌梗死、PCI或冠状动脉旁路移植术）的患者进行敏感性分析，没有发现任何结局的差异（数据未显示）。
结论
在一个真实世界的人群中，糖尿病患者行冠脉造影无明显CAD者的全因死亡、心源性死亡和心肌梗死风险较低，与无糖尿病、无冠心病CAD患者的风险相似。有些糖尿病患者发生大血管病变，这些患者的心脏事件风险高于那些无糖尿病但患CAD冠心病的患者。然而，一些糖尿病患者似乎没有发展出大血管病变大血管CAD。与未伴糖尿病的CAD患者相比，没有合并CAD的糖尿病患者更经常接受适当的预防性治疗，如阿司匹林、他汀类药物和高血压治疗，在7年随访期此类患者心脏事件的风险相似并无更高的心血管事件风险。本研究的新观点是，无明显冠心病的糖尿病患者接受高水平的预防性治疗可降低减少至少7年内糖尿病相关的心肌梗死和心源性死亡风险增加。
众所周知，糖尿病会使约增加已明确的CAD患者的心肌梗死和死亡的风险是众所周知的加倍[20－21]。Nicholls等[22]发现糖尿病是已诊断冠心病患者动脉粥样硬化负荷的最强预测因子之一。本研究中糖尿病合并大血管CAD患者也是不良心血管事件发生风险最高的人群。Haffner等人[2]表明，无心梗史的糖尿病患者与有心梗史的非糖尿病患者的7年死亡率和冠心病死亡率是相似的。在没有冠心病病史的患者中，除了既往心梗病史外，糖尿病患者无心肌梗死史者7年死亡率风险等于患者无糖尿病但有既往心肌梗死以及冠心病死亡的风险（调整后的危险比1.2[95%CI0.6-2.4]）。因此，糖尿病患者被视为一组特定需求人群一组与一个特定的，、需要针对高血压、高胆固醇血症、吸烟等因素进行干预以预防CAD[11－12]。与目前的研究相比，Haffner等人纳入至年间接受胰岛素治疗或口服降糖治疗的糖尿病患者，纳入的标准可能与目前的不同。预防性治疗理念的增加，包括他汀类药物的使用，可能改进变了糖尿病患者心血管事件的风险。此外，研究对象（年龄45-64岁，n=2,）比目前的队列更年轻和更少，并根据既往心肌梗死病史对患者进行分类。随后的大规模队列研究修正了与Haffner等人的结果不同，在没有CAD病史的人群中，没有心肌梗死病史的糖尿病患者比既往有心肌梗死患者未来发生心血管事件的风险更较低[3-9,23]，虽然糖尿病仍然是一个危险因素，并且会增加全因死亡率和心源性死亡率[3,7,9,10,23]。对既往没有心肌梗死病史的糖尿病患者与有心肌梗死史但无糖尿病患者进行比较的荟萃分析显示，糖尿病组心肌梗死的风险降低了44%[24]。然而，与Haffner等人里程碑式的研究相比，这些研究没有评估大血管造影CAD以及预防性治疗理念的加强，包括他汀类药物的使用，与Haffner等人里程碑式的研究相比，可能改变了糖尿病患者心血管事件的风险。只有Saely等人[25]报道从一个小组糖尿病患者（n=）和无糖尿病的患者（n=）CAG后的数据表明，心血管事件的风险更取决于冠状动脉的状态而非糖尿病的状态，随访2.2年，无阻塞性CAD、伴或不伴糖尿病患者的心血管事件风险没有显着差异。在本研究中，我们使用CAG对近例患者进行分组（有无糖尿病和有无CAD），并结合基于登记系统的长期随访。我们的研究表明，血管造影无显著CAD的情况下，即使是糖尿病患者，在7年期间其心血管事件风险较低。为什么有些糖尿病患者发生了CAD而其他患者未发生尚不清楚，但遗传因素可能是主要的影响因素。诚然然而，用CAG评估CAD似乎是糖尿病患者危险分层的有效预测工具。然而，CAG可能具有太大的侵袭性，对亚临床CAD的描述有一定的局限性。动脉粥样硬化的多种族研究表明冠状动脉钙化（Coronaryarterycalcification,CAC）评分（CT扫描评价）增加与冠心病的风险增加相关，低CAC预测冠心病的风险较低[26]。CAC筛查糖尿病患者可能识别那些能从强化预防性治疗策略获益的患者。然而，这种策略需要进一步调查。在现实世界中，血管造影无显著CAD的糖尿病患者似乎是评价心血管疾病风险的一个有效的指标，并在一定程度上，这是直观的理解，因为大多数患者的动脉粥样硬化是心肌梗死的先决条件。另一种解释是在我们的队列中观察到糖尿病患者预防或强化治疗合并症的可能性较高，如高血压和血脂异常。目前的预防性阿司匹林、他汀类药物和抗高血压治疗可能解释无CAD的糖尿病患者心血管事件的低风险。在糖尿病患者中强化控制和治疗血压已被证明能减少心肌梗死、糖尿病相关的死亡和全因死亡的发生[27－28]。他汀类药物治疗也同样与糖尿病患者冠脉事件的显著降低相关[29－30]。
此外，在糖尿病患者中观察到的吸烟者较少，这可能是医疗系统预防性工作的另一部分。因此，本研究表明在一个现实世界的非选择性人群中，接受适当预防性治疗的无冠心病CAD糖尿病患者，与无糖尿病及患者和无冠心病CAD患者比较，其心血管事件发生风险相当。无CAD的糖尿病患者高血压患病率和吸烟率高。80%以上的糖尿病患者接受了降糖药物治疗。根据目前的指南，大多数患者应该接受预防性的阿司匹林和降脂药物治疗[11－12]。然而，阿司匹林在无CAD冠心病的糖尿病患者一级预防中的作用是有争议的，在低危患者中，减少不良心脏事件的轻微益处可能被出血风险的增加抵消，包括颅内出血和胃肠道出血。鉴于目前没有CAD的糖尿病患者发生心肌梗死风险很低，这组患者的预防性阿司匹林可能不起作用，甚至可能造成损害，尽管目前在这一点上仍然是推测性的。
目前的数据集仅限于7年随访。在这一点上，我们只能说明血管造影无明显CAD对这一时期是有保护作用的。然而，在此期间，没有证据显示糖尿病患者与非糖尿病和非CAD患者相比其之间的CAD发展更快。CAD的分类是基于内科医师对视觉血管造影的评估，也就是说，在个体水平CAD的各个子分类中都存在灰色区域。此外，CAG不描述病变的形态和易损性，有些患者可能有易损斑块，而CAG则无法识别。然而，从例CAG的研究结果表明，当造影判断为不显著病变时，糖尿病队列的心肌梗死风险是非常低的。由于糖尿病患者存在无症状心肌梗死的风险，存在低估糖尿病患者心肌梗死事件的风险，并可能导致糖尿病无冠心病患者心梗发生率降低。最后，我们无法区分1型糖尿病患者和2型糖尿病患者的发病风险。
总之，在血管造影无显著CAD的情况下，接受现代预防治疗的糖尿病患者的心血管事件风险与非糖尿病患者相当。
Acknowledgments
Funding.K.K.W.O.wassupportedbyascholarshipfinancedbytheDanishHeartFoundation(Hjerteforeningengrant14-R97-A-).H.T.S.wassupportedbyagrantfromtheProgramforClinicalResearchInfrastructureestablishedbytheLundbeckFoundationandtheNovoNordiskFoundation.TheDepartmentofClinicalEpidemiologyisamemberoftheDanishCenterforStrategicResearchinType2Diabetes(DanishResearchCouncilgrants09-and10-).
DualityofInterest.Nopotentialconflictsofinterestrelevanttothisarticlewerereported.
AuthorsContributions.K.K.W.O.andM.Mae.designedthestudyandwrotethefirstdraftandsubsequentrevisionsofthemanuscript.M.Mad.performedthestatisticalanalyses.G.E.,T.T.,L.O.J.,B.R.,H.E.B.,andH.T.S.contributedtothediscussionandreviewedandeditedthemanuscript.M.Mae.istheguarantorofthisworkand,assuch,hadfullaccesstoallthedatainthestudyandtakesresponsibilityfortheintegrityofthedataandtheaccuracyofthedataanalysis.
PriorPresentation.PartsofthisstudywerepresentedinabstractformattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress,London,U.K.,29August–2September.
REFERENCES
1.FoxCS,GoldenSH,AndersonC,etal.;AmericanHeartAssociationDiabetesCommitteeoftheCouncilonLifestyleandCardiometabolicHealth,CouncilonClinicalCardiology,CouncilonCardiovascularandStrokeNursing,CouncilonCardiovascularSurgeryandAnesthesia,CouncilonQualityofCareandOut白癜风诊疗规范北京治疗白癜风技术最好的医院
