张梅
医院
医学博士，教授，主任医师，硕士生导师。医院心脏中心副主任,心内二科主任...
风险标记物的使用已经变革了心血管疾病的诊疗模式，例如检测肌钙蛋白就已经成为明确胸痛患者诊断与预后的常规手段。临床风险因素除了包括心血管疾病的常规风险评估外，还包括生化指标、分子标记物以及影像学评估等。新的风险标记物可以细化疾病风险分层，还可以使疾病的诊疗向精准医疗迈进，最终使患者从中获益。尽管新型风险标记物层出不穷，但已经有综述对各种标记物进行了详细描述，因此我们这篇综述主要 冠心病是威胁人类生存的一大杀手。而引发冠状动脉粥样硬化的始动因子便是胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。LDL-C在冠心病的作用因他汀药物降低LCL-C的疗效中被完美阐述。最近,研究者们发现前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)对于降低LDL-C起着重要作用，并且体内可溶型PCSK9可以作为心血管疾病的一个新型风险因子。
尽管传统观念认为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是减少心血管疾病风险的重要因子，但这一观念被近期的相关研究所质疑。人们通过药物提高HDL-C水平后并未发现心血管疾病风险降低。除此之外，脂质相关分子被认为与炎症和氧化应激有关（表1）。
1.2血栓形成相关风险标记物
在粥样硬化斑块破裂后，血小板可以黏附于内皮下暴露的组分，例如胶原蛋白，v-W因子等，这些因子可以促进血小板的激活与聚集。此外，血小板也可以被血液中的一些可溶成分激活，如II因子及ADP等。激活的血小板可以进一步释放ADP，它可以激活血小板表面的P2Y12ADP受体，进一步促进血小板激活。类似于ADP这样具有血小板激活作用的因子有很多，在急性冠脉综合征（ACS）领域被广泛研究（表2）。血小板聚集是血小板对外界刺激的反应，它在心血管事件中起到十分重要的作用。血小板微粒在血小板被激活后释放，这也在许多研究中被阐述（表2）。循环中的微粒以一种质膜囊的形式存在，他们可来源于多种细胞成分。
血小板的激活与聚集启动了凝血级联反应从而进一步促进了血凝块的形成。体内凝血系统及纤溶系统的平衡性决定了血栓的增长或溶解。因为血栓形成在ACS及房颤（AF）相关的缺血性卒中起重要作用，所以有大量研究阐述了一些促血栓形成因子及内源性纤溶因子（表2）。
1.3炎症相关风险标记物
炎症在包括冠心病，心力衰竭和房颤在内的许多心血管疾病的病理生理过程中具有重要作用，也因此，各种炎症介质也被大量研究。冠状动脉粥样硬化的特征在于脂质驱动的慢性炎症。巨噬细胞在脂质的处理中具有关键作用，是动脉粥样硬化斑块中最多的白细胞群体。在动脉粥样硬化斑块破裂后，血小板和白细胞之间复杂的交互作用促进了血栓形成和下一步的全身炎症反应。
血栓可以堵塞冠状动脉导致心肌缺血，缺血心肌进一步释放一些炎性因子如热休克蛋白，肿瘤坏死因子（TNF）-α，白细胞介素（IL）-1β，IL-6和C-反应蛋白（CRP；表2）。然后内皮细胞上调粘附分子，进而促进嗜中性粒细胞响应趋化因子并外渗到释放趋化因子的心肌组织中。嗜中性粒细胞吞噬坏死组织并释放含有髓过氧化物酶等介质和蛋白水解酶类的颗粒。随后的增殖期涉及许多不同的细胞群体，包括单核细胞、成纤维细胞和内皮祖细胞，并使炎症反应向心肌修复过度（表2）。最近大量文献阐述了单核细胞至少存在三种细胞表型，典型单核细胞（Mon1），中间型单核细胞（Mon2），非典型单核细胞（Mon3），它们在脂多糖复合受体CD14和FCγIII受体CD16的表达上有所不同。大量的文献阐述了中间型及非经典型单核细胞的作用不相同甚至多数情况下是相反的，而这两种表型以前被认为是单个表型。Mon3在多种促炎因子的分泌中具有始动作用，但此种观点仍存在争议。虽然我们已了解大量炎性因子在心血管疾病中的作用，但免疫系统在慢性心力衰竭中的作用仍知之甚少。
1.4心肌损伤，愈合及纤维化相关的风险标记物
在急性和慢性心脏损伤期间，修复机制必须找到到一个平衡点，既重塑心肌以维持结构完整又保留心肌功能。急性心肌损伤通常包括了心肌组织中白细胞渗出及成纤维细胞的增殖过程，而后者促进了心肌纤维化过程。炎症反应可以部分地被抑炎因子所减弱，例如心肌成纤维细胞分泌的转移生长因子β（TGF-β）。而TGF-β又进一步促进了心肌胶原的形成。TGF-β在心肌纤维瘢痕形成及心肌纤维化过程中起到重要作用，但TGF-β各亚型的作用现尚未完全明确。有趣的是，在心肌梗死的动物模型中，非特异性的抑制TGF-β通常会导致动物因心脏破裂而死亡。除此之外，中性粒细胞及巨噬细胞释放的基质金属蛋白酶MMPs如MMP-9可以降解细胞外基质。MMPs同时通过复杂机制受到TGF-β的调节。
在心梗和房颤病人中生长转化因子15（GDF-15）水平上调通常提示预后较差（表3）。MMP-9、ST2及半乳凝素-3水平上调在某种程度上预示了心肌纤维化过程及下一步进展为心力衰竭的可能（表3）。心脏纤维化在房颤的病理生理学过程中也起到重要作用。成纤维细胞与心肌细胞相比电活动通常较弱,点传导较慢，这就形成了心肌组织与瘢痕组织之间电传导的异质性，进而促进了心律失常的发生。
1.5血流动力学应激及肾功能相关的风险标记物
机械牵拉、血管紧张素II及肾上腺素激动剂的注射均可促进心肌细胞中钠尿肽前体裂解及分泌。心房钠尿肽（ANP），脑利钠肽（BNP）均可在利钠肽受体A被激活后释放，从而达到抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，利钠，利尿的作用。ANP及BNP均可在容量超负荷及心脏重塑时分泌增加，因此可作为心力衰竭的风险标记物。除此之外血管加压素前体及胱抑素-C也可分别作为血流动力学应激及肾功能失调的风险标记物（表3）。
1.6微小RNA相关风险标记物
最近许多文献均阐述了micro-RNA在心血管疾病发生发展中的作用。micro-RNA作为一种短的，非编码RNA通过调节基因表达在多种病理生理学过程中起重要作用。micro-RNA通过特异性的结合mRNA来调节翻译过程，从而大大抑制蛋白质合成。micro-RNA大多存在于血小板及血小板微粒中，这作为循环micro-RNA的重要来源。micro-RNA在心血管疾病中可以调节大量生物学过程，这包括心脏重塑、纤维化及血管炎症，脂质形成及电重塑等（表5）。近期还有大量文献报道micro-RNA可以作为新的血小板激活的生物标记物，它们的表达水平可以被抗血小板治疗所调节。micro-RNA的抑制剂现已被发明，这可能对心血管疾病的治疗带来益处。
近些年，心血管影像学得到蓬勃发展，这给心血管疾病的诊治提供了更多方法，这包括冠脉血管疾病的量化治疗，斑块破裂的评估，心梗面积的测量以及微循环障碍的评估等（表5）。
2心血管疾病的风险标记物2.1临床危险评分
临床风险指标如年龄、高血压、糖尿病、高脂血症以及家族史仍作为冠状动脉性疾病的强预测因子，其中最经典的就是Framingham风险评分。而Reynolds风险评分中包括了CRP，其较Framingham风险评分可能提供了额外的风险预测能力。
2.2脂质相关风险标记物
LDL-C作为冠心病发生发展的主要危险因素已被广泛接受。Bruneck的研究已表明，甘油三酯、胆固醇酯和磷脂酰乙醇胺在心血管疾病中具有强预测价值。质量光谱法也显示鞘脂类、磷脂、胆固醇酯和甘油酯类可以增加糖尿病病人心血管不良事件的风险。通过核磁的高通量检测显示，有超过33种脂质及代谢产物对心血管疾病具有预测作用，尽管最终只有4种可作为心血管不良事件的独立预测因子，但仍可明确苯丙氨酸及单不饱和脂肪酸可以增加心血管风险而二十二碳六烯酸和ω-6脂肪酸可以降低心血管风险。新的血清脂质相关风险标记物如PSCK9、oxPL[68]及Lp-PLA2[69]（表1）。
2.3炎症相关风险标记物
炎症在动脉粥样硬化过程中扮演核心角色，尤其是在免疫系统疾病及系统性血管炎的病人中尤为突出。在一般人群中，高敏C反应蛋白（hs-CRP）及纤维蛋白原在心血管疾病临床风险评分的基础上具有额外的预测作用，尽管这种作用是相对的。冠脉相关疾病中新的预测因子包括TNFRII,EN-RAGE以及可溶CD14。
2.4心脏损伤，应激及修复相关风险指标
心脏损伤及应激等风险指标包括高敏肌钙蛋白cTNI，ST2,GDF-15及NT-proBNP等（表3），这些均与病死率及心血管不良事件密切相关，尤其与心衰和冠心病相关。这其中有一些对结构性心脏病具有预测作用。GDF-15与癌症及全因死亡率有关，这也说明其具有更广泛的疾病预测价值。
2.5遗传相关风险指标
冠状动脉疾病在双胞胎或家族中具有40%-50%的遗传可能性。最近已经认定有45个等位基因与冠心病遗传风险有关。研究发现还有很多与脂质代谢及炎症反应相关的基因与冠心病发生有关。基因组学研究也发现基因多态性与冠心病发病风险相关。基于这些发现，基因相关风险风险评分也用来预测冠心病、外周血管疾病及心脏性猝死的发病风险，同时这种预测优于目前已知的危险因素对一般人群的预测。除此之外，遗传风险也与多种基因相互作用有关，而这并未被广泛认识。尽管基因检测可以指导家族性高胆固醇血症的治疗，但做为一级预防，基因检测并不被推荐。miRNA是调节基因表达的小的非编码RNA。目前研究认为miRNA-与一般人群冠脉事件风险高度相关（调整后的危险比为2.69），而miR-和miR-则可能为负相关。
2.6影像相关风险指标
冠状动脉钙化评分及颈动脉斑块负荷评分均与心血管不良事件有关（表5），并独立于临床风险评分及炎症相关标记物存在。相反，钙化评分为0对于冠脉疾病具有很强的阴性预测价值。
2.7一般人群中的高风险组
在一般人群中，糖代谢异常及糖尿病均能上调机体炎症水平，易于血栓形成，这些对于冠心病的发生均有直接促进作用。在糖代谢异常的病人中筛选了多于种的生物标记物，结果显示NT-proBNP，三叶因子3，GDF-15，脂蛋白B，血管生成素2等均与心血管不良事件有关。相反，肝细胞生长因子受体，谷胱甘肽S可以减少心血管不良事件发生。
3稳定型冠心病患者心血管不良事件风险预测指标3.1临床风险指标
在稳定型冠心病向ACS进展的临床风险指标主要包括人口学特征，传统风险因素，心血管及非心血管疾病的合并症，心率，肌酐水平、血红蛋白水平及白细胞计数等。
3.2稳定型冠心病的其他风险指标
在稳定型冠心病病人中，与心脏损伤及血流动力学应激的相关指标如cTNT，NT-proBNP，MR-proANP等均与心血管不良事件及心脏性死亡有关。虽然cTNT水平增高作为糖尿病及稳定型冠心病病人心血管不良事件的独立危险因素，但冠脉再血管化后风险并未降低。这可能与稳定型冠心病病人中的肌钙蛋白水平并不能被再血管化降低有关，其水平可能主要与慢性微循环缺血，高血压及代谢异常有关。
不论是否进行抗血小板治疗，高血小板反应性均会增加接受冠脉介入治疗病人的心血管不良事件的发生率。最近也有研究显示，幼稚血小板增多也会增加心血管不良事件的发生。并且稳定型冠心病病人中血小板的反应性更高。炎症相关指标，如hs-CRP与稳定型冠心病病人心血管不良事件有关。除此之外，一些新的生物标记物也被发现如热休克蛋白70，β-淀粉样蛋白，循环祖细胞水平等。miRNA作为非编码RNA也对心血管疾病具有广泛的调节作用（表4）。miR-，miR-，miR-，miR-29b的表达水平与血栓负荷有关，这些均被OCT及冠状动脉造影证实。
4急性冠脉综合征预后相关等风险标记物急性冠脉综合征主要是由动脉粥样硬化，血栓形成（表2），炎症（表2）及心脏损伤（表2，表5）引发，同时还包括后续的心功能减低（表1）。
4.1临床风险及风险评分
在急性冠脉综合征中GlobalRegistryofAcuteCoronaryEventsscore评分系统是评估心血管不良事件最常用的评分系统，其包括年龄，心率，血压，Killip分级，肌酐水平，ST段偏移水平以及肌钙蛋白升高水平等。而CanRapidRiskStratificationofUnstableAnginaPatientsSuppressAdverseOut 最近的PARIS注册研究的危险评分已表明，出院患者冠脉血栓风险主要与糖尿病，急性冠脉综合征类型，吸烟，肾功能及之前是否有再血管化病史有关，而出血风险主要与年龄，体重指数，吸烟史，贫血，肾功能以及除了抗血小板治疗外是否行抗凝治疗史有关。除此之外，在长期抗血小板治疗的患者中，DAPT危险评分也可鉴别哪些病人需要长期双联抗血小板治疗。
4.2血小板与血栓形成相关风险标记物
急性冠脉综合征患者应用氯吡格雷可以很好的抑制血小板活性（表2）。在氯吡格雷治疗期间，血小板活性升高与心血管不良事件发生成正相关。而通过增加氯吡格雷剂量来抑制增高的血小板活性并不会减少心血管不良事件的发生。通过更换新型抗血小板药物如普拉格雷及替格瑞洛可以更有效的抑制血小板活性。总之，我们并不推荐常规的对氯吡格雷及阿司匹林的抗血小板效能进行评估。最近也有研究表明，治疗期间过低的血小板活性可能导致出血风险增加。
研究表明，粥样斑块破裂后血栓的生长主要是由于内源性的纤溶机制启动失败有关。纤溶过程中重要的调节因子包括组织性纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂抑制因子-1等。纤溶与血栓形成的平衡状态可以被血栓弹力图等方法监测。而每种检测方法均有自己的优缺点，所以对于预后的评估能力尚存争议。最近有研究表明在急性心肌梗死时XIII因子减少与后续心衰，不良心血管事件及死亡有关。
4.3炎症相关风险标记物
在急性冠脉综合征患者中hsCRP水平升高与心血管不良事件正相关。最近许多新的炎性因子尤其是与中性粒细胞相关的炎性因子在急性冠脉综合征中的作用被认识。中性粒细胞明胶酶连锁的脂蛋白一般储存于中性粒细胞颗粒中，当受到刺激后，细胞可以释放该酶从而促进粥样硬化进程。在ST段抬高型心肌梗死患者中，中性粒细胞明胶酶连锁的脂蛋白水平上升与全因死亡率及心血管不良事件相关。中性粒细胞明胶酶连锁的脂蛋白可以与MMP9组成复合体，从而减少自身降解。复合体水平可以预测急性冠脉综合征患者心血管不良事件。在急性冠脉综合征患者中，中性粒细胞胞外核酸网可以起到网罗血栓的作用，其主要由胞外DNA组成。与中性粒细胞作用相反，循环中的祖细胞对急性冠脉综合征患者具有保护性作用。最近研究发现，循环中CD34+CD+的祖细胞可以减少急性冠脉综合征患者心血管不良事件的发生，同时减少冠脉血管内治疗的可能性。一些实验表明，血小板微粒可促进循环中内皮祖细胞向单核细胞转化。
4.4心脏损伤风险标记物
在急性冠脉综合征患者中，如hs-cTNT水平小于12ng/l那么患者死亡率一般小于2%，随着hs-cTNT水平从12ng/l增加到62ng/l，死亡率从2%增加到16%左右，如患者hs-cTNT水平大于62ng/l患者死亡率从16%上升到20%。在急性冠脉综合征患者中cTNT水平与心血管死亡正相关。
现有证据证明，与血流动力学应激相关的风险指标，如血管加压素前体也被证实对急性胸痛具有预测作用。尽管血管加压素具有预测作用，但对心肌梗死的预测作用仍低于肌钙蛋白。cTnI和血管加压素前体联合应用较单纯应用cTnI具有更好的阴性预测价值。
4.5影像相关风险标记物
新的影像技术对急性冠脉综合征患者危险分层具有更好的预测价值。通过OCT预测斑块破裂风险可作为心血管不良事件的独立危险因素。除此之外，在ST抬高型心肌梗死患者中，通过心脏核磁评估梗死面积、射血分数及微循环梗阻等均可作为心血管不良事件的预测因子。
5心衰的风险风险标记物5.1临床风险及风险评分
一个大型的纳入人的荟萃分析提示,对心衰患者死亡风险具有预测意义的指标是年龄、低射血分数、纽约分级、肌酐数值、糖尿病、未应用β受体阻滞剂、收缩压低、低体重、吸烟、慢性肺病，男性，未应用ACEI或ARB等。诸多的评分系统可以帮助我们更好的做出医疗决策，心衰高风险的病人通过强化治疗会有绝对受益。
5.2心脏损伤与应激相关风险标记物
Hs-cTnT水平与失代偿心衰病人死亡率及不良心血管事件正相关。TnI水平较低的心衰病人其左室功能恢复较快。
ST2及半乳凝集素3是炎症及心肌纤维化的风险标记物。不论是住院的失代偿心衰患者还是慢性心衰患者，ST2水平均与病死率及不良事件有关。在慢性心衰患者中，半乳凝集素3水平与心衰严重程度、全因死亡相关，但其预测作用较NT-proBNP弱。半乳凝集素3较ST2对心衰患者全因死亡率特别是心血管相关死亡率预测作用更高。GDF-15在慢性心衰患者中与心血管不良事件独立相关。
MMPs及胶原在心肌纤维化过程中具有重要作用。I型胶原蛋白的羧基端与MMP-1比例对于慢性高血压性心衰病人胶原形成具有预测作用。心衰患者中新的与心脏损伤及应激的风险标记物包括可溶性肾胰岛素残基溶酶，可溶性FLT-1等。
5.3钠尿肽
心衰患者循环超负荷会导致钠尿肽分泌增多。射血分数减低型心衰较射血分数保留型心衰通常有较高的NT-proBNP或BNP水平。新近研究显示低水平BNP通常预示着心功能的恢复。心衰患者中MR-proANP及血管加压素水平通常与死亡风险相关，而MR-proANP的预测作用较强。MR-proADM也是失代偿心衰患者死亡风险的独立预测因子。
5.4炎症相关风险标记物
尽管炎症在急性心衰的病情进展及远期预后中占有重要作用，但其在慢性心衰中的作用尚未明确。现已知促炎因子尤其是TNF-α在慢性心衰病人中会被显著上调。并且动物实验也已证明，多种炎性因子包括IL-6及TNF-α在慢性心衰的进展中也会被上调。在失代偿心衰患者中hsCRP水平与病死率有关。而针对炎性指标进行靶向治疗的临床实验得出的却是阴性结果。
动物模型显示单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞的激活在慢性心衰心脏重塑过程中有重要作用。在急性心衰中Mon2水平与预后相关，但现尚不明确这种升高是否具有病理学意义或仅仅只是疾病严重程度的表现。
5.5Micro-RNA风险预测指标
心脏和肌肉特异性的miRNAs包括miR-1,miR-,miR-以及miR-等，它们在心衰进展期时均会上调，其上调水平与肌钙蛋白水平相关。有趣的是，这些miRNAs在有心室辅助装置的影响下，表达水平是紊乱的。miR-d-5p,miR-及miR-在心衰病人中被上调，而miR-,miR-d-5p,miR-及miR-b与左室功能负相关。
6AF的风险标记物AF的病理生理过程是患者的合并症、心脏电活动异常、结构性心脏病、心肌损伤、炎症、氧化应激和血栓形成之间复杂的相互作用的过程。
6.1临床风险评分
对于AF患者，我们应该对其进行卒中风险评估，已确定其是否有必要接受口服抗凝药治疗。指南建议使用CHA2DS2-VASc评分（基于充血性心力衰竭，高血压，年龄，糖尿病，卒中史，血管疾病和性别）来对患者进行卒中风险分层。瑞典心房颤动队列研究的分析表明，CHA2DS2-VASc评分为0的患者卒中风险非常低，卒中发生率约为0.2%，阴性预测值为0.。与任何基于临床危险因素的评分一样，预测值是可以通过增加其他预测因素来进一步完善的，例如NT-proBNP和hs-cTnT因素。尽管这些标记物确实能为预测高卒中风险患者提供比基于临床危险因素得分更好的预测能力，但是它们的使用使得危险分层变得更复杂且更昂贵。另外，除非患者确实为低卒中风险人群（例如，男性CHA2DS2-VASc得分为0，女性得分1），否则常规给予预防卒中的治疗。用于风险评分的生物标志物应当优先考虑其灵敏度，以确保不遗漏可能出现中风的患者，并能及时地开始抗凝治疗。
为了预测AF患者抗凝后的出血风险，建议以HAS-BLED评分（基于高血压，肝肾功能，卒中使，出血素质，基于华法林的国际标准化比值，年龄，使用增加出血风险的药物和饮酒）对患者进行出血风险预测[。其次，基于临床因素的评分对于出血也有一定的预测价值，C≈0.6。出血风险不是绝对的，我们应该合理的看待和应用出血风险评分。此外，通过加入具有出血风险预测价值的其他生物标记物能够优化出血风险的预测，这些生物标记物包括GDF-15和hs-cTnT。但如果临床中无法常规检测GDF-15则不建议使用包含GDF-15因素的评分系统。
6.2心脏损伤，血流动力学应力和肾功能
AF的病理生理学非常复杂，AF的发生发展与多种心脏应激源相关（表2，表3）。约75％房颤患者的hsTnT水平高于7.5ng/L，而较高的hsTnT水平与卒中及全身性栓塞的风险增加相关，并且这种预测价值高于单独使用临床因素的预测价值。其中hsTnT水平持续升高的患者的卒中风险又明显高于hsTnT水平暂时升高患者。AF患者中，NT-proBNP水平升高同样与卒中和MI独立相关，且NT-proBNP持续升高者卒中风险更高。许多房颤患者在出现卒中之前没有任何症状，而有证据表明BNP的水平可用于检测潜的在无症状AF。GDF-15与AF患者的卒中风险和出血风险的增加同时相关这一特性使得利用GDF-15评判体系来制定临床决策变得十分复杂。最后，肾脏损伤也是AF患者出现不良心血管事件的独立预测因子。
6.3炎症和凝血
许多研究发现AF患者与非AF患者相比，其炎症标志物和促炎因子水平均较高，但目前这些结论还备受争议。其中IL-6与AF患者卒中、全身性栓塞、大血管出血和心血管死亡均独立相关。而CRP与AF患者的卒中、全身性栓塞和心血管死亡独立相关。同时，促炎因子是AF患者在复律和手术后出现AF复发的预测因子。此外，D-二聚体的水平与AF患者出现卒中、系统性栓塞、出血和死亡率增加相关。
影像
延迟增强心脏磁共振确定的心房纤维化与射频消融术后AF复发独立相关，同时心脏磁共振检查提示持续性AF的患者心房纤维化程度明显高于阵发性AF的患者。
7结论心血管疾病风险评估中，临床风险及风险评分仍为主要评估手段，而生化指标、细胞因子及影像学评估的作用也日渐凸显。通过使用新的评估手段使我们逐渐向靶向治疗及精准医疗迈进。同时，我们可以使用多种评估手段，再多个时间点上进行多次评估，使患者得到更加精准的治疗。
作者：张梅于海龙
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