很多听众给我留言，询问是否有某个专科的讨论群，或者某个专科的研究进展，或者麻烦我帮他对某一专业领域的研究进展进行文献检索。首先特别感谢这些听众朋友对我节目的喜爱，对我文献检索能力的肯定。但是作为“一个人的团队”，每天的节目介绍12篇文章，至少要花6-7个小时，精力所限我实在无法一一满足你们的要求。

今天我想花几分钟时间聊一下节目和讨论群设置的初衷。顶级期刊非常喜欢团队合作的文章，编辑们非常清楚，多数医生都有过于专注于自己领域，团队合作十分难得。比尔·盖茨曾经说过，世界需要的是更多的“博才”，因为专才已经太多。即使你不是“博才”，如果你能把学科之间的点连接起来，这种连接的能力也是十分珍贵和稀有的。这就是为什么我把我的节目分成十个领域，我的意图是让1个专科医生听10个专科话题，而不是每个专科医生只听自己的专科话题，每天接受一点不同领域的影响，逐渐习惯从其他领域的角度去思考问题。

其次，搞科研要有创新的想法。创新来自灵感，灵感来自对大量、高质量文献的积累。通过来自多领域的信息刺激，创造力才能被激发。我知道的，有时你会有个想法，但因为没有查文献，所以不敢说出口；查了文献有觉得大海捞针；查到了文献却发现别人已经做过了。重点是，如果你每天听我的节目，每周60篇高质量的文献，每年就是篇顶级文章。渐渐的会发展出一种对好课题、好设计的直觉，也能感觉出什么是顶尖杂志编辑的喜欢的课题。听JournalClub的目的是就让你通过大量的、持续的接触，推断出编辑们到底喜欢什么。

总之一句话：我的意图是让1个人听10个节目，而不是10个人听10个节目。

泌尿肾内星期二

UROLOGYTUESDAY

EPISODE97

FDA镓68显影剂用于诊断前列腺癌

JAmSocNephr收缩压纵向轨迹与CKD发病风险的关系

NEJM恩富妥单抗治疗复发/晚期尿路上皮癌的疗效

Science子刊血管紧张素(1-7)是肾透明细胞癌的新治疗靶点

JAmSocNephrCOVID-19相关肾损伤的肾活检发现

镓-68偶联前列腺特异性膜抗原（Ga68PSMA-11）

镓-68偶联前列腺特异性膜抗原（Ga68PSMA-11）是一种释放正电子的放射性药物，通过注射给药，就会与前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合，通过PET成像可提示前列腺癌病变的存在。年12月被FDA批准用于局限性前列腺癌的检查。

节目曾经在《85期内分泌代谢星期五》“新药研发”版块介绍过镓-68偶联生长抑素类似物（Ga68DOTATOC）用于神经内分泌肿瘤的检测，有兴趣的朋友可以点击链接收听。

《proPSMA研究：前列腺特异性膜抗原PET-CT在高危前列腺癌手术或放疗前的病情评估》Lancet，年4月(1)

　　研究的目的是研究使用前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET-CT的新成像是否可以提高准确性并影响治疗。这项多中心、两组、随机的研究中，招募了经活检证实前列腺癌的、具有高危特征的、男性患者共人，随机接受常规CT和骨扫描、或镓-68PSMA-11PET-CT。

　　对于盆腔淋巴结转移或远端转移的评估方面，PSMAPET-CT的准确率比常规成像高27%（92%vs65%，p0·），PSMAPET-CT的敏感度（85%vs38%）和特异性（98%vs91%）也高于常规成像。PSMAPET-CT用于评估盆腔淋巴结转移（曲线下面积91%vs59%）和远端转移（95%vs74%）。一线传统常规成像提供的信息最终影响临床治疗方案的比例较低（15%vs28%）、影像学表现更模糊（23%vs7%）、辐射暴露量更高（19·2mSvvs8·4mSv，p0·）。PSMAPET-CT报告符合率更高（淋巴结κ=0·87、远处转移κ=0·88）。

　　结论：PSMAPET-CT可能替代传统成像，比CT联合骨扫描提供更准确的信息。

慢性肾脏病与冠心病

慢性肾脏病（CKD）是发生冠心病的独立危险因素，美国肾脏基金会和美国心脏协会推荐将CKD视为冠心病的等危症。除了高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常等传统冠心病风险以外，CKD患者常伴有非传统危险因素：尿毒症毒素、贫血、骨矿物质代谢异常、炎症等。为了降低大部分无需透析的CKD患者的冠心病风险，一般措施包括：他汀类药物、抗血小板药物、蛋白尿≥～mg/d使用RAAS阻滞剂降压、戒烟、控制血糖、控制体重等。

《观察性研究：在健康人的尿液中测量的足细胞压力和脱落与平均动脉压相关》KidneyInternational，年9月(2)

　　高血压相关的、进行性肾小球硬化是导致终末期肾病的重要驱动因素；肾小球中足细胞的持续消耗导致了肾小球疾病的进展。为了无创性的评估与平均动脉压（MAP）相关的足细胞损伤模式，研究者对87名健康个体进行了一项观察研究，以尿液颗粒足细胞跨膜蛋白（podocin）mRNA与肌酐比值（UPod：Creat）作为足细胞脱落的标志物，以水通道蛋白2（aquaporin2）mRNA与肌酐比值（UAqp2：Creat）作为肾小管损伤的标志物。两种足细胞mRNA标记物，足细胞跨膜蛋白-裂孔膜蛋白（nephrin）（UPod：Neph）比值和足细胞跨膜蛋白-水通道蛋白2（UPod：Aqp2）的比值估计了足细胞压力和肾小球肾小管损伤的相对比例。

　　平均动脉压与UPod：Neph、UPod：Aqp2呈正相关，从而证实了平均动脉压与足细胞压力的关系，以及较高平均动脉压对肾小球的影响。在多元线性回归分析中，UPod：Neph和UPod：Creat均与正常平均动脉压范围（70~mmHg）显著相关，而UAqp2：Creat和蛋白尿则不相关。收缩压，而不是舒张压或脉压差，与UPod：Creat有关。

　　结论：即使在平均动脉压相对“正常”的范围内，足细胞压力和脱落仍与平均动脉压相关，尿液颗粒mRNA监测可以在高血压、蛋白尿或慢性肾脏疾病发生之前确定其疾病进展风险。

《开放标签随机对照研究：磷酸盐目标值与透析患者冠状动脉钙化有关》JournalofAmericanSocietyofNephrology，年3月(3)

　　规律透析的患者的心血管死亡风险非常高，部分原因是严重的冠状动脉钙化。目前认为高磷血症与冠脉钙化的严重程度相关，然而透析患者的最佳磷酸盐范围仍然未知。本研究计划比较两种类型的非钙离子、磷酸盐结合物和两种不同的磷酸盐目标范围对冠脉钙化进展的影响。这项随机、开放标签、多中心、介入试验，采用2×2因子设计。共招募了名、接受透析的成人患者，随机分为蔗糖铁氢氧化物（sucroferricoxyhydroxide）组、或碳酸镧（lanthanumcarbonate）组，其目的是将血清磷酸盐降低到两个目标水平（严格目标组3.5-4.5mg/dL和标准目标组5.0-6.0mg/dL）。

　　随访12个月，碳酸镧组和蔗糖铁氢氧化物组的冠脉钙化评分百分比变化没有显著差异。另一方面，严格目标组冠脉钙化得分的百分比变化（中位数为8.52）显著低于标准目标组（中位数21.8；P=0.）。老年（65-74岁）与年轻（20-64岁）的参与者比较，这种影响更为显著。而且观察到冠脉钙化分数的绝对值变化也有类似的发现。

　　结论：有必要研究严格的磷酸盐控制是否可以长期延缓血透患者冠脉钙化的进展。

《韩国基因组和流行病学研究：收缩压纵向轨迹与CKD发病风险的关系》JournaloftheAmericanSocietyofNephrology，年8月(4)

　　尽管高血压是CKD的一个众所周知的危险因素，但很少有研究对无高血压患者收缩压的趋势和肾功能下降之间的关系进行评估。这项前瞻性社区队列研究，纳入了名没有CKD和高血压的韩国人，目的是评价收缩压变化是否会影响CKD的发病趋势。作者将收缩期血压轨迹分为三个不同的轨迹：下降、稳定和上升。

　　中位随访7.7年后，名参与者发生CKD，三种不同收缩压发展轨迹的人群中CKD发病率分别为8.9/人年、9.6/人年和17.8/人年。在多变量分析中，调整基线eGFR、收缩压和其他混杂因素后，与收缩压轨迹稳定的参与者相比，收缩压轨迹上升导致CKD发病风险增加1.57倍。此外，收缩压轨迹上升与蛋白尿风险相关。

　　结论：在健康成年人中，收缩压升高而未达到高血压阈值与发生CKD的风险显著增加有关。

《CREDENCE研究的事后分析：卡格列净对蛋白尿的早期影响可预测肾脏和心血管预后》JournalofAmericanSocietyofNephrology，年12月(5)

　　CREDENCE研究纳入例、2型糖尿病合并CKD患者（尿白蛋白-肌酐比mg/g）。这项事后分析评估了其中个病例卡格列净对蛋白尿的影响，以及早期蛋白尿的变化与终末期肾脏病、血清肌酐倍增、肾脏原因的死亡、心脏衰竭或心血管死亡之间的关系。

　　与安慰剂相比，卡格列净在第26周将尿白蛋白-肌酐比降低了31%，并显著增加了尿白蛋白-肌酐比降低30%的可能性（优势比2.69）。尿白蛋白-肌酐比在前26周每下降30%，终末期肾脏病、血清肌酐倍增、肾脏原因的死亡等肾脏不良结局的风险降低29%（风险比0.71；P0.），心血管不良事件的风险降低8%（风险比0.92；P0.），心衰或心血管死亡的风险降低14%（风险比0.86；P0.）。在第26周残余白蛋白尿水平仍然是肾脏和心血管事件的一个强大的独立危险因素，总体上和每个治疗组都是如此。

　　结论：在2型糖尿病和CKD患者中，使用卡格列净可导致早期、持续的蛋白尿减少，这与长期肾脏和心血管预后独立相关。

膀胱癌

膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中尿路上皮癌（也称移行细胞癌）是主要的组织学类型，占所有膀胱癌的90%。对于非肌肉浸润性膀胱癌的患者，采用经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），并联合膀胱内辅助治疗等保守治疗方式有可能保留膀胱功能。膀胱内辅助治疗主要包括卡介苗（牛结合分支杆菌的减毒活疫苗）和丝裂霉素C、表柔比星、吉西他滨等化疗药物。对于肌肉浸润性膀胱癌，需行根治性膀胱切除术+尿流改道术，以及辅助化疗、免疫治疗。化疗方案中的MVAC方案（甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂）被认为是一线化疗方案，临床实践中多在这个方案上增减。

《EV-研究：在以前治疗过的晚期尿路上皮癌中使用恩富妥单抗》NewEnglandJournalofMedicine，年2月(6)

恩富妥单抗（enfortumabvedotin）抗体药物耦联物，由靶向Nectin-4的单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（monomethylauristatinE，单甲基奥瑞他汀E）偶联而成。年12月FDA批准用于治疗难治性膀胱癌。关于恩富妥单抗的EV研究，曾在《第47期JournalClub泌尿肾内星期二》介绍过。

　　晚期尿路上皮癌患者在接受铂类化疗和免疫疗法后总生存率较差。这项全球性、开放标签、3期临床试验，使用恩富妥单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者曾接受过铂类化疗，并且在使用PD-1或PD-L1抑制剂，在治疗期间或之后出现疾病进展。共有例患者进行了随机分组，分别给予恩富妥单抗（1.25mg/kg，28天为一个周期的第8和第15天）或研究者选择的化疗（标准多西他赛、紫杉醇或长春氟宁）。

　　中位随访11.1个月后，共有例死亡（恩富妥单抗组例，化疗组例）恩富妥单抗组的中位总生存期长于化疗组（12.88个月vs.8.97个月；死亡风险比0.70；P=0.）。恩富妥单抗组的无进展生存期也比化疗组更长（5.55个月vs.3.71个月；进展或死亡的风险比0.62；P0.）。两组治疗相关不良事件发生率相似（恩富妥单抗组为93.9%，化疗组为91.8%）；严重不良事件发生率相似（分别为51.4%和49.8%）。

　　结论：与标准化疗相比，恩富妥单抗可以显著延长局部晚期/转移性尿路上皮癌患者的生存期，这些患者之前曾接受过铂类化疗和免疫治疗。

《全基因组研究：尿路上皮癌、膀胱腺癌和膀胱鳞癌中免疫肿瘤学生物标志物的综合评估》EuropeanUrology，年4月(7)

　　在膀胱腺癌（ACB）和膀胱鳞癌（SCC）等罕见组织学膀胱癌患者中，标准治疗选择有限。这项全基因组图谱研究中，对基因组改变和免疫肿瘤学生物标记物进行了分析。研究纳入了例膀胱腺癌，例尿路上皮癌，83例膀胱鳞癌；所有的病人在初步诊断为膀胱癌后都发展为晚期疾病。

　　膀胱腺癌比尿路上皮癌和膀胱鳞癌的患者更年轻，女性更多。尿路上皮癌和膀胱鳞癌的肿瘤突变负荷（TMB）明显高于膀胱腺癌（P0.）。罕见的CD（PD-L1）扩增病例在鳞癌中比尿路上皮癌中更常见（5%vs1%），在膀胱腺癌中未见。微卫星不稳定状态在所有肿瘤类型中都很少见（0～1%）。PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中的表达频率在尿路上皮癌和膀胱鳞癌中均高于膀胱腺癌（18%）。

　　结论：深度测序显示三种主要膀胱癌亚型之间的免疫肿瘤学生物标志物存在显著差异。尿路上皮癌和膀胱鳞癌的PD-L1表达频率和肿瘤突变负荷均高于膀胱腺癌，膀胱鳞癌的CD扩增频率最高。

《BRAVO-Feasibility研究：根治性膀胱切除术联合膀胱内卡介苗治疗高危高级别非肌肉浸润性膀胱癌》JournalofClinicalOncology，年1月(8)

　　高级别、非肌肉浸润性膀胱癌（HRNMIBC）是一种异质性疾病。治疗包括膀胱内卡介苗（mBCG）维持治疗和根治性膀胱切除术。这项前瞻性、多中心随机研究，目的是确定该方法在新诊断的、高危、高级别、非肌肉浸润性膀胱癌患者中的可行性。研究共纳入了50名，被随机分配至膀胱内卡介苗维持治疗组和根治性膀胱切除术组。

　　在卡介苗组中，23名患者接受了卡介苗膀胱内给药，4例诱导后诊断为非肌肉浸润性膀胱癌，3例在4个月时诊断为非肌肉浸润性膀胱癌，4例接受了根治性膀胱切除术，研究结束时2例患者出现转移。在根治性膀胱切除术组中，80.0%参与者接受了膀胱切除术，其中25.0%无肿瘤、65.0%是高级别、非肌肉浸润性膀胱癌、10.0%的标本有肌肉侵犯。在随访中，所有根治性膀胱切除术组患者均不带病生存。12个月时，两组患者的生活质量大体相似。

　　结论：：大约10%的高危的、高级别、非肌肉浸润性膀胱癌是致命的，可能通过根治性手术得到更好的效果。相反，许多适合保留膀胱的治疗，并可维持诊断前的生活质量。

《对于肌肉浸润性膀胱癌的新辅助化疗，临床重新分期和肿瘤测序等指标并不准确》EuropeanUrology，年3月(9)

　　肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者的标准治疗包括以顺铂为基础的新辅助化疗，然后是放化疗、或根治性膀胱切除术。但是一些患者对新辅助化疗无法耐受，该研究的目的是评估新辅助化疗后、临床重新分期和肿瘤测序是否能预测根治性膀胱切除术病理分期。研究纳入了～6年间、接受新辅助化疗和根治性膀胱切除术治疗的、肌肉浸润性膀胱癌患者共人。在根治性膀胱切除术之前的新辅助化疗后，常规膀胱镜检查，切除残留可见肿瘤和/或肿瘤基底部，进行临床重新分期和肿瘤测序。

　　包括经尿道切除术在内的新辅助化疗后、临床再分级的诊断准确性较差，与最终的根治性膀胱切除术病理相比，32%的患者被错误降级。49名患者在新辅助化疗前接受了肿瘤组织测序，其中32人显示出至少一种有意义的突变。然而，新辅助化疗的缓解率和分期降低的比例并没有因肿瘤突变状态而有显著差异。

　　结论：本研究强调了新辅助化疗后、临床重新分期和肿瘤测序在准确评估残留疾病方面是不准确的。在执行新辅助化疗后重新分期时必须谨慎。

血管紧张素(1-7)是肾透明细胞癌的新治疗靶点

《基础研究：ACE2取消了肿瘤对VEGFR抑制剂的耐药性，提示血管紧张素（1-7）可作为透明细胞肾细胞癌的治疗方法》ScienceTranslationalMedicine，年1月(10)

　　血管紧张素转换酶2（ACE2）是一种酶，属于肾素-血管紧张素系统（RAS），拮抗经典血管紧张素（Ang）/血管紧张素II受体1型（AT1）受体途径。

　　来自哈佛大学医学院的研究人员发现在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中，ACE2表达高与更好的总生存率相关。此外，在体外及临床前期的、透明细胞肾细胞癌动物模型中，ACE2对透明细胞肾细胞癌的肿瘤增殖具有抑制作用。由ACE2产生的、七肽血管紧张素（1-7）可能介导了这种作用。血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗透明细胞肾细胞癌异种移植物能降低ACE2的表达，VEGFR-TKI和血管紧张素（1-7）联合治疗可进一步抑制肿瘤生长、改善生存结局。而且，在PD-L1抑制剂和VEGFR-TKI中加入血管紧张素（1-7），在免疫耐受的肾细胞癌模型中能进一步抑制肿瘤生长。

　　结论：靶向ACE2/血管紧张素(1-7)轴可能成为治疗透明细胞肾细胞癌的靶点。

COVID-19相关肾损伤的肾活检发现

《单中心、病例系列研究：COVID-19相关肾损伤的肾活检发现》JournalofAmericanSocietyofNephrology，年9月(11)

　　急性肾损伤是重症COVID-19住院患者的常见并发症，这类患者也存在蛋白尿和镜下血尿。有的研究在尸检中发现了急性肾小管坏死、肾小球衰竭。这项单中心的病例系列纳入了10名、COVID-19伴有急性肾损伤患者的活检肾样本。患者平均年龄65岁；5人是黑人，3名是西班牙裔，2名是白人，所有患者均有蛋白尿。8例患者患有严重的急性肾损伤，需要进行肾脏替代治疗。

　　所有活检样本均显示不同程度的急性肾小管坏死，1例患者伴有广泛的肌红蛋白管型。此外，2例患者有血栓性微血管病的表现，1例有少免疫的新月体肾炎，另1例有肾小球硬化，表现为肾小球衰竭。有趣的是，尽管患者经RT-PCR证实感染了SARS-CoV-2病毒，但10例患者肾活检标本的免疫组织化学染色均为阴性。此外，电镜下的超微结构检查显示，活检样本中没有病毒颗粒的证据。

　　结论：在10例急性肾损伤伴COVID-19住院患者的肾活检标本中，最常见的发现是急性肾小管坏死。活检肾组织中未发现SARS-CoV-2病毒。

《单中心、病例系列研究：COVID-19患者的肾脏活检结果》JournalofAmericanSocietyofNephrology，年9月(12)

　　这项单中心、病例系列研究报导了17例、COVID-19患者的肾活检结果。17例患者中男性12例，黑人12例；平均年龄54岁；16名患者有共病，包括高血压、肥胖、糖尿病、恶性肿瘤、肾或心脏移植术后；15例（88%）出现急性肾损伤；其中9人患有肾病范围的蛋白尿。

　　14人肾脏活检患者中，5个被诊断出患有肾小球疾病，1被诊断为微小病变性肾炎，2例被诊断为膜性肾小球疾病，1例被诊断出患有狼疮性肾炎、新月体形成，1例被诊断出患有抗肾小球基底膜性肾炎，4例被诊断为孤立性急性肾小管损伤。三个同种异体移植标本显示2A级急性T细胞介导的排斥反应、皮质梗死或急性肾小管损伤。在肾脏细胞中没有发现感染SARS-CoV-2病毒的确切证据。

　　结论：COVID-19患者可并发广泛的肾小球和小管疾病，肾损伤的主要病理机制可能与细胞因子介导的免疫反应有关。

参考文献

1.　　HofmanMS,LawrentschukN,FrancisRJ,TangC,VelaI,ThomasP,etal.Prostate-specificmembraneantigenPET-CTinpatientswithhigh-riskprostatecancerbeforecurative-intentsurgeryorradiotherapy(proPSMA):aprospective,randomised,multicentrestudy.Lancet.;():-16.

2.　　NaikAS,LeD,AqeelJ,WangSQ,ChowdhuryM,WaltersLM,etal.Podocytestressanddetachmentmeasuredinurinearerelatedtomeanarterialpressureinhealthyhumans.KidneyInt.;98(3):-.

3.　　IsakaY,HamanoT,FujiiH,TsujimotoY,KoiwaF,SakaguchiY,etal.OptimalPhosphateControlRelatedtoCoronaryArteryCalcificationinDialysisPatients.JAmSocNephrol.;32(3):-35.

4.　　JooYS,LeeC,KimHW,JheeJ,YunHR,ParkJT,etal.AssociationofLongitudinalTrajectoriesofSystolicBPwithRiskofIncidentCKD:ResultsfromtheKoreanGenomeandEpidemiologyStudy.JAmSocNephrol.;31(9):-44.

5.　　OshimaM,NeuenBL,LiJ,PerkovicV,CharytanDM,deZeeuwD,etal.EarlyChangeinAlbuminuriawithCanagliflozinPredictsKidneyandCardiovascularOut